根据典型皮疹表现，普通HFMD诊断并不困难。普通病例出现神经系统受累、呼吸和循环功能障碍等表现即可诊断为重症病例。
对重症病例一定要提高警惕。在流行区域，普通病例具有以下特征时可能在短期内迅速发展为危重病例，应密切观察病情变化，进行必要的辅助检查：
①年龄<3岁；
②持续高热不退；
③精神差、呕吐、抽搐、肢体抖动或无力；
④外周血白细胞计数明显增高；
⑤高血糖。
有少数患儿皮疹并不明显，但可出现神经系统症状并迅速恶化，诊断困难，确诊靠病原学检查。